Onderzoekers hebben ProTEUS ontwikkeld, een geavanceerd AI-model dat in staat is om de functionele gevolgen van eiwitmutaties nauwkeurig te voorspellen. Door een combinatie van virtuele simulaties en experimentele feedback kunnen wetenschappers nu efficiënter eiwitten optimaliseren voor specifieke toepassingen.
Het ontwerpen van eiwitten is een complexe uitdaging vanwege de zogenaamde 'rugged fitness landscapes'. Kleine wijzigingen in de aminozuurvolgorde van een eiwit kunnen leiden tot drastische verschillen in de werking, terwijl de hoeveelheid mogelijke combinaties van mutaties zo groot is dat experimentele screening slechts een fractie van de mogelijkheden kan onderzoeken. Om dit probleem aan te pakken, introduceerden Yikun Zhang en collega-wetenschappers ProTEUS, een zogenaamd 'mutation-resolved world model' voor gesloten-lus eiwitevolutie.
Integratie van structuur en evolutie
Volgens een publicatie op arxiv.org maakt ProTEUS gebruik van een specifieke architectuur genaamd MutationFormer. Deze architectuur is ontworpen met een focus op mutaties en stelt het model in staat om een gezamenlijke representatie te leren van sequenties, evolutionaire gegevens en structurele informatie. In dit systeem worden verschillende varianten van een eiwit beschouwd als 'toestanden' in een latente ruimte, waarbij mutaties fungeren als 'acties' waarvan de functionele impact door het model wordt voorspeld.
Om de enorme hoeveelheid mogelijke mutanten te kunnen analyseren, hebben de ontwikkelaars een nieuwe all-atom voorspeller ontwikkeld. Deze tool is gebaseerd op natuurkundige beperkingen en maakt gebruik van expliciete geometrische handhaving. Hierdoor is de snelheid van de voorspellingen meer dan tien keer hoger dan die van AlphaFold3, terwijl de fysieke validiteit van de resultaten gewaarborgd blijft, aldus de .
Experimentele resultaten en closed-loop learning
Een cruciaal aspect van ProTEUS is het vermogen om te leren van echte experimenten. Het model verfijnt zijn begrip van eiwitactiviteit door middel van een gesloten lus van experimentele feedback. Dit stelt het systeem in staat om de evolutie van een eiwit gericht naar een gewenst fenotype te sturen.
De effectiviteit van deze aanpak is aangetoond in twee specifieke engineering-campagnes gericht op meerdere doelstellingen. Hierbij werd gewerkt met de eiwitten aldehyde dehydrogenase en levansucrase. De resultaten waren significant: er werden varianten gecreëerd met een activiteit die meer dan tien keer hoger lag dan die van het wildtype eiwit, zoals beschreven in de . Daarnaast presteert ProTEUS beter dan bestaande modellen bij zowel 'zero-shot' voorspellingen als bij taken waarbij het model eerst is gefinetuned met supervisie.
Context en onderscheid
Het is belangrijk om ProTEUS te onderscheiden van andere technologieën met een gelijkaardige naam. Terwijl ProTEUS in de context van biomoleculen een AI-framework is voor eiwitontwerp, bestaat er ook software genaamd Proteus die wordt ontwikkeld door Labcenter Electronics. Deze software is echter volledig gericht op elektronica, zoals PCB-ontwerp, schema-vastlegging en circuitsimulatie, zoals vermeld op de website van labcenter.com. De tools van Labcenter, waaronder de recente Proteus 9.2 versie, richten zich op industriële AI-ondersteuning voor componentcreatie en simulaties voor systemen zoals Arduino en Raspberry Pi, wat geen enkele overlap heeft met de biologische wereldmodellen van de .
Door de virtuele evaluatie van mutaties te koppelen aan experimenteel leren, biedt ProTEUS een nieuw kader voor efficiëntere eiwitevolutie. Dit kan leiden tot versnelde ontwikkelingen in de biotechnologie en farmaceutica, waarbij de noodzaak voor tijdrovende en kostbare laboratoriumtests wordt verminderd door nauwkeurige in silico voorspellingen.